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固令（氯膦酸二钠胶囊）——适用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症及骨质溶解【药品名称】 通俗名称：氯膦酸二钠胶囊 商品名称：固令 汉语拼音：Lülinsuanerna Jiaonang【成 份】本品主要成份及其化学名称为：氯膦酸二钠四水合物。【性 状】本品为胶囊剂，内容物为白色颗粒状粉末。【功能主治】氯膦酸二钠胶囊适用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症及骨质溶解。【规 格】400mg。【用法用量】率磷酸二钠主要经肾脏清除，因此，在氯膦酸二钠治疗过程中一定要维持足够的水份摄入。 氯膦酸二钠胶囊应整粒吞下。 每日剂量1600mg应该单次用药。若日剂量高于1600mg，超过的部分应该分次给药（作为第二剂 量），具体如下： 单次日剂量或两次用药的首剂量最好于早晨空腹以一杯水送服。在随后的1小时内，患者应禁止 进食、饮水（白水除外）及口服其他任何药物。 如果一日两次用药，应按上述方法服用第一个剂量。第二个剂量应在两餐之间服用，时间应安 排在进食、饮水（白水除外）或口服其它任何药物2小时之后、1小时之前。 任何情况下不能将氯磷酸盐与含有钙或其它二价阳离子的牛奶、食物或药物同服，因为它们会 减少氯磷酸盐的吸收。 ●肾功能正常的成年患者 恶性肿瘤所致的高钙血症的治疗 起始剂量应采用高剂量，即每日2400mg或3200mg，依据个体的治疗情况，逐渐减至每日 1600mg以维持正常的血清钙水平。 恶性肿瘤所致的骨质溶解的治疗 口服治疗不伴有高钙血症的骨吸收增加时，剂量应个体化。推荐起始剂量为1600mg/天。 如果临床需要，可增加剂量，但建议每天不要超过3200mg。 ●肾衰患者 氯磷酸盐主要经肾清除。因此，用于肾衰患者时应谨慎；不应连续使用1600mg以上的 日剂量。【不良反应】氯磷酸盐最常见报告的药物反应是腹泻，该反应通常是轻度的，并且在高剂量时更 常见。 在手术治疗的原发性乳腺癌患者中进行的预防骨转移的随机、安慰剂对照的临床试验 中，对1079名患者进行了安全性评价，与安慰剂对照组相比，氯磷酸盐组发生的不 良反应事件中，仅非重度腹泻明显更常见。在一个由5592位年龄均在75岁以上的患 者参见的随机、安慰剂对照研究中，患者每日用药800mg，共用药3年，用来防止 有骨质疏松造成的骨折。与安慰剂对照组相比，仅腹泻，恶心和呕吐有所增加。 上市后经验 ●呼吸系统、胸和纵膈异常 阿司匹林过敏哮喘患者发生呼吸功能损害。过敏反应表现为呼吸系统症状。 ●肾脏和泌尿系统异常 肾功能损害；重度肾脏损伤，尤其是静脉快速输注高剂量氯磷酸盐后发生。 已有个别的肾衰病例，以及罕见的致死后果的报告，特别是与NSAIDs伴随使用时出 现，其中最常见的为双氯芬酸。 ● 肌肉骨骼与结缔组织异常 已有单个的颌骨坏死病例报告，主要发生在过去曾用氨基-二磷酸盐，如唑来膦酸盐 和帕米磷酸盐进行治疗的患者中。在使用氯膦酸二钠的患者中曾有严重的骨骼、关 节和/或肌肉疼痛的报告，但这样的报告极少出现，并且在安慰剂对照研究中，使用 安慰剂和氯膦酸二钠的患者之间无明显差异。使用氯膦酸二钠之后，数日指数月之 间出现的症状均有不同。 使用了最适宜的MedDEA术语对某一个反应及其症状和相关情况进行描述。【禁 忌】氯膦酸二钠胶囊禁用于对本品活性成份或任一辅料过敏的患者，也不得与其它二 磷酸盐同时使用。【注意事项】 1.氯磷酸盐治疗期间必须保持足够的液体摄入。高钙血症或肾衰患者使用氯磷酸盐 治疗时，这一点尤其重要。 2.肾功能衰竭患者使用氯磷酸盐时应谨慎。 3.在接受静脉或口服二磷酸盐治疗方案的癌症患者中，已有颌骨坏死报告，通常在 拔牙和/或局部感染有关。这些患者中很多还接受化疗和皮质类固醇治疗。 4.在伴有危险因素的患者中使用二磷酸盐治疗前应考虑预防性牙科学，在这些患者中 进行二磷酸盐治疗时应该避免有创性牙科操作。 5.对于在二磷酸盐治疗过程中出现了颌骨坏死的患者，牙科手术会使其进一步恶化。 对于需要进行牙科操作的患者，尚无资料可以建议是否停用二磷酸盐治疗可以降低颌 骨坏死的风险。 6.医生应根据每位患者的利益/风险评估进行临床判断，知道每位患者的用药计划。【孕妇及哺乳期妇女用药】 1.妊娠 虽然动物实验中，氯磷酸盐可通过胎盘屏蔽，尚不清楚其是否可以进入人类的胎 儿体内。此外，上不知道氯磷酸盐是否会引起人类胎儿损害或影响生殖。因此， 除非治疗益处明确超过任何风险，否则不应让孕妇使用氯磷酸盐。 2.哺乳 目前尚未知氯磷酸盐在人体是否经乳汁分泌。因为很多药物可以经乳汁分泌，且因 为哺乳时存在由于含有氯磷酸盐而造成临床显著不良反应的可能性，建议氯磷酸盐 治疗期间不要进行哺乳。【儿童用药】尚未确定在儿科患者中的安全性和有效性。【老年用药】对老年人没有特殊的剂量建议。临床试验已包括65岁以上的患者，此年龄组未报 告有特别的不良反应。【药物相互作用】 1.禁止与其他二磷酸盐同时使用。 2.氯磷酸盐与非甾体类抗炎止痛剂合用，最常见双氯芬酸，有引起肾功能不全的报告。 3.由于发生低钙血症的风险增加，氯磷酸盐与氨基糖苷类同时使用时必须特别谨慎。 4.曾有报告，氯磷酸盐与雌莫司汀磷酸盐同时使用，将使雌莫司汀酸盐的血清浓度增 加，最高可增加80%。 5.氯磷酸盐与二价阳离子可形成难溶复合物。因此，本品补英语含有二价阳离子的食 物或药物同时服用。【药物过量】药物过量时应采取对症治疗。必须保证足够的水量摄入，并检测肾功能和血清钙浓度。【药理毒性】 药效学特性 1.氯磷酸盐化学上被定义为二磷酸盐，是天然焦磷酸盐的类似物。二磷酸盐对矿化组织， 如骨，具有强烈的亲和性。体外研究表明它可抑制磷酸钙沉积，抑制其转化为羟磷灰石， 延缓磷灰石警惕聚集成更多的结晶体，并减慢其分解。 2.淡氯磷酸盐最主要的作用机制为抑制破坏骨的吸收。氯磷酸盐抑制几种不同方式的骨 吸收。高剂量氯磷酸盐用于成长期大鼠会导致长骨干骺端增宽。 3.在卵巢切除的大鼠，3mg/kg的低剂量氯磷酸盐每周一次皮下注射即可抑制骨的吸收。 药理剂量的氯磷酸盐对骨强度减低具有预防作用。氯磷酸盐的药理作用已经不同的骨 质疏松临床前动作实验模型证实，其中包括雌激素缺乏所致骨质疏松。氯磷酸盐抑制 骨吸收具有剂量依赖性，而对骨矿化或骨质的其他方面无破坏作用。氯磷酸盐亦可抑 制实验性肾骨质营养不良的骨吸收。 4.组织学、动力学和生化研究明确了氯磷酸盐在人体中有抑制骨吸收的作用。然而抑 制骨吸收的确切机制尚未完全明了。氯磷酸盐可抑制破骨细胞的活性，降低血钙浓度， 减少尿中排泌的钙和羟脯氨酸。氯磷酸盐可预防绝经前和绝经后妇女与乳腺癌相关的 髋盒腰椎骨的丢失。单独应用抑制骨吸收剂量的氯磷酸盐，未发现会对人体正常的骨 矿化产生影响。已观察到可降低乳腺癌和多发性骨髓瘤患者骨折的危险性。氯磷酸盐 可减少原发性乳腺癌的骨转移。在可手术治疗的原发性乳腺癌患者中进行的预防骨转 移的临床试验中，发现氯磷酸盐治疗与死亡率降低有关。 临床前安全性 ●急性毒性 单剂量研究中，口服给药后，小鼠盒大鼠的LD50分别为＞3600mg/kg和2200mg/kg。 在小鼠盒大鼠，急性毒性的临床征象包括运动活动减少、惊厥、意识丧失及呼吸困难。 在小型猪，240mg/kg静脉给药剂量在两次或三次输注后可产生毒性。 ●全身耐受性 进行了大鼠盒小型猪为期2周至12个月不等的多剂量的毒理学研究。大鼠口服 100-480mg/kg，小型猪口服800mg/kg，未发现与药物有关的死亡。 毒性研究发现，氯磷酸盐会影响下述器官：骨骼、胃肠道、血液、肾脏及肝脏。 ●生殖毒性 动物研究中，氯磷酸盐没有损伤胎儿，但高剂量可使雄性动物的生育力降低。 对新生大鼠皮下注射氯磷酸盐一个月后，发现了类似于骨硬化病的骨骼改变； 该改变与氯磷酸盐的药理作用有关。 ●潜在的遗传毒性盒致癌性 氯磷酸盐为表现出潜在的遗传毒性。对大鼠盒小鼠的研究中没有观察到致癌作用。【药代动力学】 ●吸收 与其他二磷酸盐相同，氯磷酸盐的胃肠道吸收低，约为2%。氯磷酸盐吸收迅速， 单次给药后，与30分钟内即可达到血清浓度。由于氯磷酸盐对钙和其它二价阳 离子的饮食或药物同时服用时，其吸收可忽略不计。在一项研究中，以在早餐 前2个小时服用氯磷酸盐作为参比治疗，结果表现1小时或0.5小时的给药一早 餐间隔使氯磷酸盐的生物利用度降低，但其差异没有统计学意义。此外，氯磷 酸盐的胃肠道吸收在个体间盒个体内都存在较大变异。尽管氯磷酸盐吸收的个体 内变异很大，长期治疗时林磷酸盐的暴露程度仍保持不变。 ●分布与清除 氯磷酸盐的血浆蛋白结合率低，分布容积为20-50L。氯磷酸盐的血清消除表现 为两个显著不同的时相：分布相半衰期约为2小时，而清除相却因氯磷酸盐与骨 骼紧密结合而非常慢。氯磷酸盐主要经肾清除。在给药后几天内，吸收的氯磷 酸盐约有80%出现在尿中。与骨结合的部分排泄更慢，肾清除率约为血浆清除 率的75%。 ●患者体内的特性 因为氯磷酸盐作用于骨骼，氯磷酸盐的血浆或血液浓度与治疗作用或药物不良 反应之间并无明确的关系。除了能够使氯磷酸盐肾清除率降低的肾功能不全外， 药代动力学过程不受与年龄、药物代谢或其它病理状态有关的任何已知因素的 影响。【贮 藏】不要贮藏与30℃以上。勿使儿童接触。【包 装】PVC/铝箔水泡眼包装，60粒/盒。【有 效 期】60个月。【执行标准】进口药品注册标准JX20020137【批准文号】进口药品注册证号：H20070383药品批准文号：国药准字J20080015【生产企业】Bayer Schering Pharma Oy（拜耳医药保健有限公司广州分公司-分包装）【销售企业】烟台市百济大药房 企业地址：机场路169号附7号 全国免费400电话：400-0535-369 电话号码：0535-6063555 6023555 网 址：yaopin.yaopin999.com